Medicamentos Anticâncer Paclitaxel concentrado para perfusão 30 mg / 5 ml

Paclitaxel concentrado para infusão 30mg/5ml medicamento anticancerígeno

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco de 5 mL contém 30 mgpaclitaxele 49,7% v/v de álcool desidratado.

AÇÃO FARMACOLÓGICA:

Paclitaxel é um agente antimicrotúbulo que promove a montagem de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina e estabiliza os microtúbulos, evitando a despolimerização. Esta estabilidade resulta na inibição da reorganização dinâmica normal da rede de microtúbulos que é essencial para a interfase vital e as funções celulares mitóticas. Além disso, o paclitaxel induz arranjos ou feixes anormais de microtúbulos ao longo do ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.
Após administração intravenosa, o paclitaxel apresenta um declínio bifásico nas concentrações plasmáticas. O rápido declínio inicial representa distribuição para o compartimento periférico e eliminação; a fase posterior é devida, em parte, a um efluxo relativamente lento de paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m² administradas em infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida terminal média variou de 3,0 a 52,7 horas. Os valores médios de depuração corporal total variaram de 11,6 a 24 L/h/m². O volume médio de distribuição no estado estacionário variou de 198 a 688 L/m², indicando extensa distribuição extravascular e/ou ligação tecidual.
A farmacocinética do paclitaxel não é linear. Há um aumento desproporcionalmente grande na Cmax e na AUC com o aumento da dose, acompanhado por uma aparente diminuição relacionada à dose na depuração corporal total. Estes resultados são mais facilmente observados em pacientes nos quais são alcançadas concentrações plasmáticas elevadas de paclitaxel. Processos saturáveis ​​na distribuição e eliminação/metabolismo podem ser responsáveis ​​por estes resultados.
Não houve evidência de acumulação de paclitaxel com ciclos de tratamento múltiplos.
Estudos in vitro de ligação às proteínas séricas humanas, utilizando concentrações de paclitaxel variando de 0,1 a 50 microgramas/mL, indicam que, em média, 89% do medicamento se liga. A presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não afetou a ligação do paclitaxel às proteínas.
A distribuição do paclitaxel não foi totalmente elucidada em humanos. Após administração intravenosa depaclitaxel, os valores médios de recuperação urinária cumulativa do medicamento inalterado variaram de 1,3 a 12,6% da dose, indicando extensa depuração não renal.
O metabolismo hepático e a depuração biliar podem ser o principal mecanismo de eliminação do paclitaxel. O paclitaxel é metabolizado principalmente pelas enzimas do citocromo P450. Foi demonstrado que os metabólitos hidroxilados são os principais metabólitos. A formação de 6 alfa-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel e 6 alfa,3'-p-dihidroxipaclitaxel é catalisada pelo CYP2C8, 3A4 e ambos 2C8 e 3A4, respectivamente. O efeito da disfunção renal ou hepática na distribuição do paclitaxel não foi investigado. A depuração do paclitaxel não foi afetada pelo pré-tratamento com cimetidina. O cetoconazol pode inibir o metabolismo do paclitaxel. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina e doxorrubicinol podem aumentar quando paclitaxel e doxorrubicina são usados ​​em combinação.

INDICAÇÕES:

1.O tratamento paliativo do carcinoma local avançado do ovário em estágio 3 ou 4 após ressecção cirúrgica, em combinação com cisplatina.

2.O manejo paliativo do carcinoma metastático do ovário após falha da primeira linha ou quimioterapia subsequente.

3.O tratamento do carcinoma metastático da mama após falha da quimioterapia combinada ou recidiva dentro de 6 meses após a quimioterapia adjuvante. A terapia anterior deveria ter incluído uma antraciclina, a menos que clinicamente contra-indicada.4. Tratamento paliativo do câncer de pulmão de células não pequenas avançado em pacientes que não são candidatos a cirurgia potencialmente curativa e/ou radioterapia.

DOSAGEM E MODO DE USO
Dosagem
Indicação 1:
Tratamento primário do carcinoma do ovário: um regime combinado que consiste emPaclitaxel135 mg/m² administrados em 24 horas, seguido de cisplatina 75 mg/m², a cada 3 semanas.Paclitaxeldeve ser administrado antes da cisplatina.
Indicação 2 e 3:
Tratamento secundário do carcinoma ovariano:Paclitaxelna dose de 175 mg/m² administrada por via intravenosa durante 3 horas a cada 3 semanas demonstrou ser eficaz em pacientes com carcinoma metastático de ovário ou mama após falha da primeira linha ou quimioterapia subsequente.
Indicação 4
Tratamento paliativo do carcinoma pulmonar de células não pequenas avançado: a dose recomendada dePaclitaxelé 175 mg/m² administrado durante um período de 3 horas; seguido de um composto de platina, com intervalo de 3 semanas entre os cursos.
Paclitaxelnão deve ser readministrado até que a contagem de neutrófilos seja de pelo menos 1.500/mm³ e a contagem de plaquetas seja de pelo menos 100.000/mm³. Pacientes que apresentam neutropenia grave (contagem de neutrófilos <500/mm³) ou neuropatia periférica moderada a grave devem receber uma redução de dose de 20% nos ciclos subsequentes (ver EFEITOS COLATERAIS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS). A incidência e gravidade da neurotoxicidade e toxicidade hematológica aumentam com a dose.
Todos os pacientes devem ser pré-medicados com corticosteroides, anti-histamínicos e antagonistas H2 antes daPaclitaxeladministração, por exemplo, dexametasona 20 mg por via oral aproximadamente 12 e 6 horas antesPaclitaxel, prometazina 25 mg IV 30 a 60 minutos antes daPaclitaxele cimetidina 300 mg ou ranitidina 50 mg, IV 30 a 60 minutos antesPaclitaxel.
Paclitaxeldeve ser administrado através de um filtro em linha com uma membrana microporosa não superior a 0,22 microm.
Instruções de uso/manuseio
Manuseio: Deve-se ter cuidado ao manusearPaclitaxel. A diluição deve ser realizada por pessoal treinado em uma área designada. Devem ser usadas luvas de proteção adequadas. Devem ser tomadas precauções para evitar o contato com a pele e membranas mucosas. Após a exposição tópica, foram observados formigamento, queimação e vermelhidão. Em caso de contato com a pele, a área deve ser lavada com água e sabão. Em caso de contacto com as mucosas, estas devem ser lavadas abundantemente com água. Após inalação, foram relatadas dispneia, dor no peito, ardor nos olhos, dor de garganta e náusea.
Preparação para administração IV: Paclitaxeldeve ser diluído antes da infusão.Paclitaxeldeve ser diluído em injeção de cloreto de sódio a 0,9%, ou injeção de dextrose a 5%, ou dextrose a 5% e injeção de cloreto de sódio a 0,9%, ou dextrose a 5% em injeção de Ringer até uma concentração final de 0,3 a 1,2 mg/mL. As soluções preparadas são física e quimicamente estáveis ​​por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) e em condições de iluminação ambiente.
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.
Após o preparo, as soluções podem apresentar turbidez, o que é atribuído ao veículo da formulação.Paclitaxeldeve ser administrado através de um filtro em linha com membrana microporosa não superior a 0,22 microm. Não foram observadas perdas significativas de potência após a administração da solução através de um tubo intravenoso contendo um filtro em linha.
Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP [di-(2-etilexil)ftalato], que pode ser lixiviado de sacos ou conjuntos de infusão de PVC plastificado, diluídoPaclitaxelas soluções devem ser preferencialmente armazenadas em frascos (vidro, polipropileno) ou sacos plásticos (polipropileno, poliolefina) e administradas através de conjuntos de administração revestidos de polietileno. O uso de dispositivos de filtro que incorporam tubos curtos de PVC plastificado de entrada e/ou saída não resultou em lixiviação significativa de DEHP.
Disposição:Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou que entrem em contato comPaclitaxeldevem ser eliminados de acordo com as directrizes locais para o manuseamento de compostos citotóxicos.

CONTRA-INDICAÇÕES
Paclitaxelestá contra-indicado em pacientes com histórico de reações graves de hipersensibilidade aPaclitaxelou outros medicamentos formulados com óleo de rícino polioxietilado.
Paclitaxelnão deve ser utilizado em pacientes com neutrófilos basais <1.500/mm³.

GRAVIDEZ E LACTAÇÃO
Paclitaxeldemonstrou ser embriotóxico, fetotóxico e diminuir a fertilidade em estudos com animais.
Não há informações sobre o uso dePaclitaxelem mulheres grávidas.Paclitaxelpode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.Paclitaxelnão deve ser usado durante a gravidez. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento comPaclitaxel, e informar imediatamente o médico assistente caso isso ocorra.
Não se sabe sePaclitaxelé excretado no leite humano. A amamentação deve ser interrompida durante o períodoPaclitaxelterapia.

EFEITOS COLATERAIS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS
Efeitos colaterais
A frequência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente semelhantes entre os pacientes que recebemPaclitaxelpara o tratamento de carcinoma do ovário, da mama ou do pulmão. Nenhuma das toxicidades observadas foi claramente influenciada pela idade.
Segurança doPaclitaxelA combinação /platina foi avaliada em um ensaio randomizado em carcinoma de ovário e em 2 ensaios de fase III em carcinoma de pulmão de células não pequenas. Salvo indicação em contrário, a combinação dePaclitaxelcom agentes de platina não resultou em alterações clinicamente relevantes no perfil de segurança do agente únicoPaclitaxel.
A supressão da medula óssea e a neuropatia periférica são os principais efeitos adversos relacionados com a dose associados aoPaclitaxel. A mielossupressão é menos frequente e menos grave com uma perfusão de 3 horas do que com um esquema de perfusão de 24 horas. O recomendadoPaclitaxelO regime de /cisplatina para o tratamento primário do câncer de ovário causou mielossupressão mais grave do que a dose únicaPaclitaxelusando o esquema recomendado de 175 mg/m² em infusão de 3 horas. Não houve aumento nas sequelas clínicas, no entanto.
Hematológico:
Em comparação com esquemas de infusão de 24 horas, a neutropenia é menos comum quandoPaclitaxelé administrado em infusão de 3 horas. A neutropenia é geralmente rapidamente reversível. Neutropenia grave ocorre em alguns pacientes. A neutropenia não é mais frequente ou grave em pacientes que receberam radioterapia prévia. Da mesma forma, a neutropenia não parece ser afetada pela duração do tratamento ou pela exposição cumulativa. Episódios infecciosos foram relatados em alguns pacientes, mas nenhum resultou em fatalidade.
A trombocitopenia ocorre em alguns pacientes. A trombocitopenia grave é observada apenas durante os dois primeiros cursos. Embora episódios hemorrágicos ocorram em alguns pacientes, nenhum paciente necessitou de transfusão de plaquetas.
Anemia foi observada na maioria dos pacientes. A incidência e a gravidade da anemia estão relacionadas ao estado basal de hemoglobina. Transfusões de glóbulos vermelhos são necessárias em alguns pacientes.
Paclitaxela terapia não deve ser administrada a pacientes com contagens iniciais de neutrófilos inferiores a 1.500 células/mm³. Para monitorar a ocorrência de mielotoxicidade, recomenda-se que sejam realizadas contagens freqüentes de células do sangue periférico em todos os pacientes que recebemPaclitaxel. Os pacientes não devem ser retratados com ciclos subsequentes dePaclitaxelaté que os neutrófilos recuperem para um nível >1.500 células/mm³ e as plaquetas recuperem para um nível >100.000 células/mm³. No caso de neutropenia grave (<500 células/mm³ durante sete dias ou mais) durante um curso dePaclitaxelterapia, recomenda-se uma redução de 20% na dose para ciclos subsequentes de terapia.
Reações de hipersensibilidade:
Podem ocorrer reações de hipersensibilidade que exijam intervenção terapêutica e/ou descontinuação precoce do tratamento.Paclitaxelinfusão apesar da pré-medicação. Sintomas graves ocorrem na primeira hora dePaclitaxelinfusão. Dispneia, rubor, dores no peito e taquicardia são as manifestações mais frequentes.
Paclitaxela dosagem ou esquema não tem efeito na frequência das reações de hipersensibilidade.
Além dos poucos pacientes com reações de hipersensibilidade graves, outros pacientes apresentam manifestações menores compatíveis com reações de hipersensibilidade. As manifestações menores mais frequentes são rubor, erupção cutânea e hipotensão.
Pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade graves a produtos contendo Cremophor EL (por exemplo, ciclosporina para concentrado injetável e teniposídeo para concentrado injetável) não devem ser tratados comPaclitaxel. Para evitar a ocorrência de reações de hipersensibilidade graves, todos os pacientes tratados comPaclitaxeldeve ser pré-medicado com corticosteróides (como dexametasona), prometazina e H₂antagonistas (como cimetidina ou ranitidina). Sintomas menores como rubor, reação cutânea, dispneia, hipotensão ou taquicardia não requerem interrupção da terapia. Contudo, reacções graves, tais como hipotensão que requer tratamento, dispneia que requer broncodilatadores, angioedema ou urticária generalizada requerem a descontinuação imediata do tratamento.Paclitaxele terapia de emergência apropriada. Pacientes que desenvolveram reações graves de hipersensibilidade não devem ser novamente desafiados comPaclitaxel.
Cardiovascular:
Hipotensão e bradicardia foram observadas durante a administração dePaclitaxel, mas geralmente não requerem tratamento. Monitoramento frequente dos sinais vitais, especialmente durante a primeira hora dePaclitaxelinfusão, é recomendado. A monitorização cardíaca contínua não é necessária, exceto em pacientes com anomalias graves de condução. (ver seção "AVISOS") Foram relatados casos de infarto do miocárdio. Insuficiência cardíaca congestiva foi relatada tipicamente em pacientes que receberam outra quimioterapia, principalmente antraciclinas.
Os pacientes podem sofrer eventos cardiovasculares graves, possivelmente relacionados aPaclitaxeladministração. Estão incluídas hipertensão, trombose venosa, taquicardia ventricular e bloqueio de condução atrioventricular.
Alterações no ECG são experimentadas por alguns pacientes.
As alterações mais frequentemente relatadas no ECG são anormalidades inespecíficas de repolarização, taquicardia sinusal e batimentos prematuros. A relação entrePaclitaxeladministração e alterações no ECG não são claras.
Neurológico:
A neuropatia periférica ocorre e é dependente da dose. Podem ocorrer sintomas neurológicos após o primeiro ciclo e a frequência dos sintomas pode aumentar com o aumento da exposição aoPaclitaxel.Os sintomas sensoriais geralmente melhoraram ou desapareceram dentro de vários meses apósPaclitaxeldescontinuação. Neuropatias pré-existentes resultantes de terapias anteriores não são uma contra-indicação paraPaclitaxelterapia.
Paclitaxelcontém álcool desidratado, 396 mg/mL. Deve-se considerar possíveis efeitos do álcool no SNC e outros efeitos.
Embora a ocorrência de neuropatia periférica seja frequente, o desenvolvimento de sintomatologia moderada a grave é incomum e requer uma redução da dose de 20% para todos os ciclos subsequentes de tratamento.Paclitaxel.
Em pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas, a administração dePaclitaxelem combinação com cisplatina resultou em uma maior incidência de neurotoxicidade do que normalmente observada em pacientes recebendo agente únicoPaclitaxel.
Além da neuropatia periférica, outras manifestações neurológicas raras são convulsões do tipo grande mal, síncope, ataxia e neuroencefalopatia. Surgiram relatos de neuropatia motora com fraqueza distal menor resultante e neuropatia autonômica resultando em íleo paralítico e hipotensão ortostática. Também foram relatados distúrbios do nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes), particularmente em pacientes que receberam doses mais altas do que as recomendadas. Estes efeitos geralmente têm sido reversíveis. Foi relatada ototoxicidade.
Artralgia/Mialgia:
Ocorre artralgia/mialgia que geralmente consiste em dor nas grandes articulações dos braços e pernas, mas geralmente é leve. Os sintomas são geralmente transitórios, ocorrendo dois ou três dias apósPaclitaxeladministração e resolução dentro de alguns dias.
Hepático:
Não há evidências de que a toxicidade doPaclitaxelé potencializada quando administrada em infusão de 3 horas em pacientes com enzimas hepáticas elevadas, mas não há dados disponíveis para pacientes com colestase basal grave.
QuandoPaclitaxelé administrado como uma infusão de 24 horas a pacientes com insuficiência hepática moderada a grave, pode ser observado aumento da mielossupressão em comparação com pacientes com testes de função hepática levemente elevados que recebem infusões de 24 horas.
A análise restrita a pacientes com função hepática basal normal mostra casos de bilirrubina elevada, fosfato alcalino elevado e AST elevado (SGOT). Foram relatadas necrose hepática e encefalopatia hepática levando à morte.
Outros eventos clínicos:
Alopecia foi observada em quase todos os pacientes. Foram observadas alterações transitórias e leves nas unhas e na pele. Foram recebidos raros relatos de anormalidades cutâneas relacionadas ao recall de radiação. Foram relatados efeitos colaterais gastrointestinais, como náuseas/vômitos, diarréia e mucosite. Estas manifestações são geralmente ligeiras a moderadas na dose recomendada.
Flebite fibrótica foi relatada.
Foi relatada enterocolite neutropênica. Pneumonite por radiação também foi relatada em pacientes recebendo radioterapia concomitante.
O extravasamento durante a administração intravenosa pode causar edema, dor, eritema e endurecimento e ulceração. O extravasamento pode resultar em celulite. Também pode ocorrer descoloração da pele. Recorrência de reações cutâneas em local de extravasamento prévio após administração dePaclitaxelem um local diferente, ou seja, foi relatada "reação de lembrança". Um tratamento específico para reações de extravasamento é desconhecido neste momento.
Obstruções/perfurações intestinais e colite isquêmica foram relatadas em pacientes tratados com paclitaxel.
Interação com outros medicamentos e outras formas de interação:
O regime recomendado dePaclitaxeladministração para o tratamento primário do carcinoma de ovário é paraPaclitaxela ser administrado antes da cisplatina. QuandoPaclitaxelé administrado antes da cisplatina, o perfil de segurança doPaclitaxelé consistente com o relatado para uso de agente único. QuandoPaclitaxelfoi administrado após a cisplatina, os pacientes apresentaram uma mielossupressão mais profunda e uma diminuição de aproximadamente 20% na depuração do paclitaxel.
Medicamentos administrados concomitantemente comPaclitaxel(por exemplo, corticosteróides, anti-histamínicos e H₂antagonistas) não pareceram interagir adversamente; no entanto, possíveis interações dePaclitaxelcom medicamentos administrados concomitantemente não foram formalmente investigados.
Com base em dados in vitro, existe a possibilidade de uma inibição daPaclitaxelmetabolismo em pacientes tratados com cetoconazol. Como resultado, deve-se ter cautela ao tratar pacientes comPaclitaxelquando estão recebendo cetoconazol como terapia concomitante.
Os níveis plasmáticos de doxorrubicina e doxorrubicinol podem aumentar quando paclitaxel e doxorrubicina são usados ​​em combinação.
O metabolismo do paclitaxel é catalisado pelas isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo P450. Na ausência de estudos clínicos formais de interação medicamentosa, deve-se ter cautela ao administrarPaclitaxelconcomitantemente com substratos ou inibidores conhecidos destas isoenzimas.
Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamentos ou dispositivos de cloreto de polivinila plastificado (PVC) usados ​​para preparar soluções para infusão. Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato], que pode ser lixiviado de bolsas ou conjuntos de infusão de PVC, diluídoPaclitaxelas soluções devem ser preferencialmente armazenadas em frascos (vidro, polipropileno) ou sacos plásticos (polipropileno, poliolefina) e administradas através de conjuntos de administração revestidos de polietileno.
Paclitaxeldeve ser administrado através de um filtro em linha com uma membrana microporosa não superior a 0,22 mícrons. O uso de dispositivos de filtragem, como filtros IVEX-2, que incorporam tubos curtos de entrada e saída revestidos de PVC, não resultou em lixiviação significativa de DEHP.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia doPaclitaxelem crianças não foram estabelecidos.

INSTRUÇÕES DE ARMAZENAMENTO
Armazenar em temperatura ambiente não superior a 25°C.
Após a primeira utilização, qualquer concentrado não utilizado pode ser conservado à temperatura ambiente, não excedendo os 25°C, durante um máximo de 28 dias.
As soluções para perfusão preparadas conforme recomendado em frascos (vidro, polipropileno) ou sacos plásticos (polipropileno, poliolefina) e administradas através de conjuntos de administração revestidos com polietileno, são estáveis ​​à temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) e em condições de iluminação durante até 27 horas.
Para ser mantido em recipiente externo até que seja necessário. Proteja da luz.
MANTENHA FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.