Fludarabina Fosfato Para Injecção 50MG Medicamento anticancerígeno

Fosfato de fludarabina para medicamento anticancerígeno de injeção 50MG

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco para injetáveis ​​contém 50 mg de fosfato de fludarabina na forma de um bolo sólido liofilizado (equivalente a 39,05 mg de fludarabina por frasco para injetáveis).

AÇÃO FARMACOLÓGICA:

Propriedades farmacodinâmicas
Fosfato de fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo do agente antiviral vidarabina, 9-beta-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação pela adenosina desaminase.
O fosfato de fludarabina é rapidamente desfosforilado em 2-fluoro-ara-A, que é absorvido pelas células e depois fosforilado intracelularmente pela desoxicitidina quinase no trifosfato ativo, 2-fluoro-ara-ATP. Foi demonstrado que este metabolito inibe a ribonucleótido redutase, a ADN polimerase alfa/delta e épsilon, a ADN primase e a ADN ligase, inibindo assim a síntese de ADN. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e consequente redução na síntese proteica.
Embora alguns aspectos do mecanismo de ação do 2-fluoro-ara-ATP ainda não sejam claros, presume-se que os efeitos no DNA, no RNA e na síntese de proteínas contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante.
Além disso, estudos in vitro demonstraram que a exposição de linfócitos da leucemia linfocítica crónica ao 2F-ara-A desencadeia extensa fragmentação do ADN e morte celular característica da apoptose.
Propriedades farmacocinéticas
Farmacocinética plasmática e urinária da fludarabina (2F-ara-A)
A farmacocinética da fludarabina (2F-ara-A) foi estudada após administração intravenosa por injeção rápida em bolus, infusão de curto prazo e após infusão contínua de fosfato de fludarabina (Fludarabina, 2F-ara-AMP). 2F-ara-A demonstrou um perfil farmacocinético semelhante na leucemia linfocítica crónica.
Nenhuma correlação clara foi encontrada entre a farmacocinética do 2F-ara-A e a eficácia do tratamento em pacientes com câncer. No entanto, a ocorrência de neutropenia e alterações no hematócrito indicou que a citotoxicidade do fosfato de fludarabina deprime a hematopoiese de uma forma dependente da dose.
Distribuição e metabolismo
Após infusão de dose única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m² em pacientes com leucemia linfocítica crônica por 30 minutos, 2F-ara-A atingiu concentrações máximas médias no plasma de 3,5 a 3,7 microM no final da infusão . Os níveis correspondentes de 2F-ara-A após a quinta dose mostraram um acúmulo moderado com níveis máximos médios de 4,4 a 4,8 microM no final da infusão. Durante um esquema de tratamento de 5 dias, os níveis plasmáticos mínimos de 2F-ara-A aumentaram por um fator de cerca de 2. Um acúmulo de 2F-ara-A ao longo de vários ciclos de tratamento pode ser excluído. Os níveis pós-máximos diminuíram em três fases de eliminação, com meia-vida inicial de aproximadamente 5 minutos, meia-vida intermediária de 1 a 2 horas e meia-vida terminal de aproximadamente 20 horas.
Uma comparação entre estudos da farmacocinética do 2F-ara-A resultou em uma depuração plasmática total (CL) média de 79 mL/min/m² (2,2 mL/min/kg) e um volume médio de distribuição (Vss) de 83 L/m². m² (2,4 L/kg). Os dados mostraram uma alta variabilidade interindividual. Após administração intravenosa de fosfato de fludarabina, os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob as curvas de tempo de nível plasmático aumentaram linearmente com a dose, enquanto as meias-vidas, a depuração plasmática e os volumes de distribuição permaneceram constantes, independentemente da dose, indicando um comportamento linear da dose. .
Eliminação
A eliminação do 2F-ara-A ocorre em grande parte por excreção renal, 40 a 60% da dose intravenosa administrada foi excretada na urina.
Características em pacientes
Indivíduos com função renal comprometida apresentaram depuração corporal total reduzida, indicando a necessidade de redução da dose. Investigações in vitro com proteínas plasmáticas humanas não revelaram tendência pronunciada de ligação à proteína 2F-ara-A.
• Farmacocinética celular do trifosfato de fludarabina
O 2F-ara-A é ativamente transportado para as células leucêmicas, após o que é refosforilado em monofosfato e subsequentemente em di- e trifosfato. O trifosfato 2F-ara-ATP é o principal metabólito intracelular e o único metabólito conhecido por ter atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP em linfócitos leucêmicos de pacientes com leucemia linfocítica crônica foram observados em uma mediana de 4 horas e exibiram uma variação considerável com uma concentração máxima mediana de aproximadamente 20 microM, os níveis de 2F-ara-ATP em células leucêmicas foram sempre consideravelmente superiores aos níveis máximos de 2F-ara-A no plasma, indicando uma acumulação nos locais alvo. A incubação in vitro de linfócitos leucêmicos mostrou uma relação linear entre a exposição extracelular de 2F-ara-A (produto da concentração de 2F-ara-A e duração da incubação) e o enriquecimento intracelular de 2F-ara-ATP, eliminação de 2F-ara-ATP das células alvo apresentaram valores medianos de meia-vida de 15 e 23 horas.

INDICAÇÕES:

Fludarabinaé indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica de células B que não responderam ou não progrediram durante o tratamento com pelo menos um regime padrão contendo agente alquilante.

CONTRA-INDICAÇÕES
Fludarabinaestá contra-indicado em pacientes hipersensíveis à fludarabina ou aos seus componentes e em pacientes com insuficiência renal com depuração de creatinina <30 mL/minuto e em pacientes com anemia hemolítica.
A segurança e a eficácia doFludarabinaem crianças não foi estabelecida.
Gravidez
Fludarabinanão deve ser usado durante a gravidez.
Estudos de embriotoxicidade em animais demonstraram um potencial embriotóxico e/ou teratogénico que representa um risco relevante para o ser humano na dose terapêutica prevista. Dados pré-clínicos em ratos demonstraram uma transferência de fosfato e/ou metabolitos de fludarabina através da barreira feto-placentária.
Foi relatado um caso de uso de fosfato de fludarabina durante o início da gravidez, levando a malformações esqueléticas e cardíacas no recém-nascido.
As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar e a informar imediatamente o médico assistente caso isso ocorra.
Lactação
Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano.
No entanto, existem evidências de dados pré-clínicos de que o fosfato e/ou metabolitos de fludarabina são transferidos do sangue materno para o leite.
Portanto, a amamentação deve ser interrompida durante o períodoFludarabinaterapia.

DOSAGEM E MODO DE USO

informações gerais
Função renal reduzida
As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração da creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e deve ser utilizada monitorização hematológica rigorosa para avaliar a toxicidade. Para mais informações consulte “Precauções especiais”.Fludarabinao tratamento é contra-indicado se a depuração da creatinina for <30 mL/min.
Fludarabinadeve ser preparado para uso parenteral adicionando assepticamente água estéril para injeção.
Quando reconstituído com 2 mL de água estéril para preparações injetáveis, o bolo sólido deve dissolver-se completamente em 15 segundos ou menos.
Cada mL da solução resultante conterá 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajustar o pH para 7,7. A faixa de pH do produto final é de 7,2 a 8,2.
Descarte dentro de 8 horas após a reconstituição.
Dosagem
Fludarabinadeve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado com experiência no uso de terapia antineoplásica.
É fortemente recomendado queFludarabinadeve ser administrado apenas por via intravenosa. Não foram relatados casos em que a administração por via paravenosaFludarabinalevou a reações adversas locais graves. No entanto, a administração paravenosa não intencional deve ser evitada.
Adultos
A dose recomendada é de 25 mg/m² de superfície corporal administrada diariamente durante 5 dias consecutivos a cada 28 dias por via intravenosa. Cada frasco para injectáveis ​​deve ser preparado com 2 ml de água para preparações injectáveis. Cada mL da solução resultante conterá 25 mg de fosfato de fludarabina. A dose não deve ser excedida, pois pode ocorrer neurotoxicidade grave.
A dose necessária (calculada com base na superfície corporal do paciente) é colocada em uma seringa. Para injeção intravenosa em bolus, esta dose é posteriormente diluída em 10 mL de solução salina fisiológica. Alternativamente, a dose necessária recolhida em uma seringa pode ser diluída em 100 mL de soro fisiológico e infundida durante aproximadamente 30 minutos.
Dependendo do sucesso do tratamento e da tolerabilidade do medicamento,Fludarabinadeve ser administrado em pacientes com leucemia linfocítica crônica até a obtenção da melhor resposta (remissão completa ou parcial, geralmente 6 ciclos) e então o medicamento deve ser descontinuado.
Manuseio e descarte
Fludarabinanão deve ser manuseado por funcionárias grávidas.
Os procedimentos para manuseio e descarte adequados devem ser observados. Deve-se considerar o manuseio e descarte de acordo com as diretrizes utilizadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer derramamento ou resíduo pode ser eliminado por incineração.
Deve-se ter cuidado no manuseio e preparação da solução. Recomenda-se o uso de luvas de látex e óculos de segurança para evitar exposição em caso de quebra do frasco ou outro derramamento acidental. Se a solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada abundantemente com água e sabão. Em caso de contato com os olhos, lave-os abundantemente com água em abundância. A exposição por inalação deve ser evitada.

EFEITOS COLATERAIS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS
Efeitos colaterais
Os eventos adversos mais comuns incluem mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia e anemia), febre, calafrios e infecção, incluindo pneumonia. Outros acontecimentos frequentemente notificados incluem edema, mal-estar, fadiga, fraqueza, neuropatia periférica, perturbações visuais, anorexia, náuseas, vómitos, diarreia, estomatite e erupções cutâneas. Ocorreram infecções oportunistas graves em pacientes tratados comFludarabina. Foram relatadas mortes como consequência de eventos adversos graves.
Os eventos adversos relatados com mais frequência e as reações que estão mais claramente relacionadas ao medicamento estão organizadas abaixo, de acordo com o sistema corporal. Suas frequências (comuns>1%, incomum>0,1% e <1%) baseiam-se em dados de ensaios clínicos, independentemente da relação causal comFludarabina. Os acontecimentos raros (<0,1%) foram identificados principalmente a partir da experiência pós-comercialização.
Corpo como um todo
Febre, calafrios, infecção, mal-estar, fraqueza e fadiga têm sido comumente relatados.
Sistema hemico e linfático
Eventos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia e anemia) foram relatados na maioria dos pacientes tratados comFludarabina. A mielossupressão pode ser grave e cumulativa. O efeito prolongado de Fludara na diminuição do número de linfócitos T pode levar a um risco aumentado de infecções oportunistas, incluindo as devidas a reactivação viral latente, por exemplo, leucoencefalopatia multifocal progressiva.
Fenômenos autoimunes clinicamente significativos são incomuns em pacientes que recebemFludarabina(ver “Precauções especiais”).
Distúrbios metabólicos e nutricionais
A síndrome de lise tumoral foi relatada em pacientes tratados comFludarabina. Esta complicação pode incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidose metabólica, hipercalemia, hematúria, cristalúria de urato e insuficiência renal. O início desta síndrome pode ser anunciado por dor no flanco e hematúria.
Edema tem sido comumente relatado.
Alterações nos níveis de enzimas hepáticas e pancreáticas são incomuns.
Sistema nervoso
Coma, convulsões e agitação ocorrem raramente e confusão raramente. Neuropatia periférica tem sido comumente observada.
Sentidos especiais
Distúrbios visuais são eventos comumente relatados em pacientes tratados comFludarabina. Em casos raros, ocorreram neurite óptica, neuropatia óptica e cegueira.
Sistema respiratório
A pneumonia geralmente ocorre em associação comFludarabinatratamento. As reações de hipersensibilidade pulmonar ao Fludara (infiltrados pulmonares/pneumonite/fibrose) associadas a dispneia e tosse são pouco frequentes.
Sistema digestivo
Distúrbios gastrointestinais como náuseas e vômitos, anorexia, diarreia e estomatite são eventos comuns. Sangramento gastrointestinal, principalmente relacionado à trombocitopenia, foi relatado em pacientes tratados comFludarabina.
Sistema cardiovascular
Em casos raros, foram relatadas insuficiência cardíaca e arritmia em pacientes tratados comFludarabina.
Sistema urogenital
Foram relatados casos raros de cistite hemorrágica em pacientes tratados comFludarabina.
Pele e anexos
Erupções cutâneas têm sido comumente relatadas em pacientes tratados comFludarabina.
Em casos raros, pode desenvolver-se uma síndrome de Stevens-Johnson ou uma necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).
Precauções especiais
Neurotoxicidade
Quando utilizado em doses elevadas em estudos de variação de dose em pacientes com leucemia aguda,Fludarabinafoi associado a efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e morte. Esta toxicidade grave do sistema nervoso central ocorreu em 36% dos doentes tratados por via intravenosa com doses aproximadamente quatro vezes superiores (96 mg/m²/dia durante 5 a 7 dias) à dose recomendada para o tratamento da leucemia linfocítica crónica. Em pacientes tratados com doses na faixa recomendada para leucemia linfocítica crônica, ocorreu raramente toxicidade grave do sistema nervoso central (coma, convulsões e agitação) ou incomum (confusão). Os pacientes devem ser observados de perto quanto a sinais de efeitos colaterais neurológicos.
O efeito da administração crônica deFludarabinano sistema nervoso central é desconhecida. No entanto, os doentes toleraram a dose recomendada, em alguns estudos durante períodos de tratamento relativamente longos, tendo sido administrados até 26 ciclos de terapêutica.
Estado de saúde prejudicado
Em pacientes com estado de saúde prejudicado,Fludarabinanão deveria ser dado. Isto se aplica especialmente a pacientes com comprometimento grave da função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com histórico de infecção oportunista.
Mielossupressão
Foi notificada supressão grave da medula óssea, nomeadamente anemia, trombocitopenia e neutropenia, em doentes tratados comFludarabina. Em um estudo de Fase I em pacientes com tumor sólido, o tempo médio para a contagem do nadir foi de 13 dias (variação de 3 a 25 dias) para granulócitos e 16 dias (variação de 2 a 32 dias) para plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava comprometimento hematológico no início do estudo, seja como resultado de doença ou como resultado de terapia mielossupressora anterior. Mielossupressão cumulativa pode ser observada. Embora a mielossupressão induzida pela quimioterapia seja frequentemente reversível, a administração de fosfato de fludarabina requer monitorização hematológica cuidadosa.
Fludarabinaé um potente agente antineoplásico com efeitos colaterais tóxicos potencialmente significativos. Os pacientes em terapia devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de toxicidade hematológica e não hematológica. Recomenda-se a avaliação periódica do hemograma periférico para detectar o desenvolvimento de anemia, neutropenia e trombocitopenia.
Transfusão de hemoderivados
A doença do enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos imunocompetentes transfundidos ao hospedeiro) foi observada raramente após transfusão de sangue não irradiado emFludarabinapacientes tratados. O resultado fatal como consequência desta doença tem sido relatado com alta frequência. Portanto, os pacientes que necessitam de transfusão de sangue e que estão sendo submetidos ou que receberam tratamento comFludarabinadevem receber apenas sangue irradiado.
Lesões de câncer de pele
Piora reversível ou exacerbação de lesões pré-existentes de câncer de pele foi relatada em alguns pacientes durante ou apósFludarabinaterapia.
Síndrome de lise tumoral
Síndrome de lise tumoral associada aFludarabinao tratamento foi relatado em pacientes com grandes cargas tumorais. DesdeFludarabinapode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser tomadas precauções nos pacientes em risco de desenvolver esta complicação.
Fenômenos autoimunes
Independentemente de qualquer história anterior de processos autoimunes ou do estado do teste de Coombs, foram relatados fenômenos autoimunes potencialmente fatais e às vezes fatais (por exemplo, anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia autoimune, púrpura trombocitopênica, pênfigo, síndrome de Evans) durante ou após o tratamento comFludarabina. A maioria dos pacientes com anemia hemolítica desenvolveu uma recorrência do processo hemolítico após reintrodução comFludarabina.
Pacientes em tratamento comFludarabinadevem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais de anemia hemolítica autoimune (diminuição da hemoglobina associada a hemólise e teste de Coombs positivo). A descontinuação da terapia comFludarabinaé recomendado em caso de hemólise. A transfusão de sangue (irradiada, ver acima) e as preparações adrenocorticóides são as medidas de tratamento mais comuns para a anemia hemolítica autoimune.
Função renal reduzida
A depuração corporal total do principal metabólito plasmático 2-F-ara-A apresenta correlação com a depuração da creatinina, indicando a importância da via de excreção renal para a eliminação do composto. Pacientes com função renal reduzida demonstraram um aumento da exposição corporal total (AUC de 2F-ara-A). Estão disponíveis dados clínicos limitados em doentes com compromisso da função renal (depuração da creatinina inferior a 70 ml/minuto).
Portanto, se houver suspeita clínica de insuficiência renal, ou em pacientes com idade superior a 70 anos, a depuração da creatinina deve ser medida. Se a depuração da creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e deve ser utilizada monitorização hematológica rigorosa para avaliar a toxicidade.Fludarabinao tratamento é contra-indicado se a depuração da creatinina for <30 mL/minuto.
Os idosos
Como existem dados limitados sobre o uso deFludarabinaem idosos (>75 anos), deve-se ter cautela com a administração deFludarabinanesses pacientes.
Contracepção
Mulheres com potencial para engravidar e homens devem tomar medidas contraceptivas durante e pelo menos 6 meses após o término da terapia.
Vacinação
Durante e após o tratamento comFludarabina, a vacinação com vacinas vivas deve ser evitada.
Interação com outros medicamentos e outras formas de interação
Na investigação clínica usandoFludarabinaem combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamento de leucemia linfocítica crónica refratária, houve uma incidência inaceitavelmente elevada de toxicidade pulmonar fatal. Portanto, o uso deFludarabinaem combinação com pentostatina não é recomendado.
A eficácia terapêutica deFludarabinapode ser reduzida pelo dipiridamol e outros inibidores da captação de adenosina.

INSTRUÇÕES DE ARMAZENAMENTO:

Sombreamento, a preservação do frio
MANTENHA FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.